近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永团队报道了首个BRD4 BD2选择性抑制剂，可作为抗急性髓系白血病（AML）的候选药物。相关成果以“Discovery of the First BRD4 Second Bromodomain (BD2)-Selective Inhibitors”为题发表在药物化学领域Top期刊Journal of Medicinal Chemistry上。此研究是许永团队在课题组前期所报道的BET BD2选择性抑制剂XY153基础上，进一步开发取得的突破性成果（J. Med. Chem. 2022, 65, 7, 5760–5799）。

BET家族成员BRD4是肿瘤发生发展的重要调控因子。第一代PanBET抑制剂临床上出现了剂量依赖的毒副作用，临床推进受限。第二代BET BD2抑制剂通过提升BD2选择性获得了更高的安全性，目前已进入临床用于治疗急性髓系白血病和骨髓纤维瘤。但是，目前所有已报道的BET BD2抑制剂对BRD4同家族每成员BRD2、BRD3和BRDT的BD2结构域均不具备选择性。因此，BRD4 BD2亚型选择性抑制剂的开发是进一步明确疗效和提高临床安全性的前沿方向。

本研究以课题组前期报道的BET BD2抑制剂XY153为苗头分子，采用基于结构的药物设计策略进行优化改造，开发获得了首个成药性良好、高结合活性、高选择性的BRD4 BD2亚型选择性抑制剂XY221。TR-FRET实验中，化合物XY221对BRD4 BD2的结合活性为5.8 nM，相对BRD4 BD1的选择性为667倍，相对其他BET BD2的选择性为9~32倍。BLI实验确证了BRD4 BD2选择性，选择性倍数达66~142倍。

在细胞增殖抑制实验中，XY221有效抑制急性髓系白血病细胞，同时对正常细胞安全性更高。机制研究表明，XY221能有效下调凋亡相关蛋白PARP、BCL-2、MCL-1；下调致癌基因MYC及其下游基因p21、ODC1。在大鼠和人肝微粒体实验中，化合物XY221表现出优异的体外代谢稳定性，T_1/2值均大于120 min。在PK实验中，化合物XY221表现出良好的药代动力学特性，口服生物利用度达13.1%。本研究表明，化合物XY221作为首个BRD4 BD2抑制剂，有望作为小分子探针推动BRD4 BD2相关表观遗传学研究，并引领本领域新一代BET抑制剂的研发。

许永课题组博士后李俊骅、博士后胡清清和沈阳药科大学联合培养硕士生朱润为本论文的共同第一作者，许永研究员、吴锡山副研究员和沈阳药科大学赵临襄教授为通讯作者。该项目得到国家重点研发计划、国家自然科学基金青年基金、广东省“一带一路”联合实验室基金、呼吸疾病全国重点实验室自主项目、中国科学院青年创新促进会、广州健康院自主部署项目、中国博士后科学基金面上项目、广东省博士后专项基金和广州市基础与应用基础研究青年“启航”项目的支持。

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图1 基于前期BET BD2抑制剂XY153开发获得首个BRD4 BD2抑制剂XY221

图2 化合物XY221选择性靶向BRD4 BD2的“后羿射日”模式图